Додати в закладки
Переклад
Translate
 Вхід в УЧАН Анонімний форум з обміну зображеннями і жартами. |
|
|
Скачати одним файлом. Книга: Конспект лекцій Фармакологія
3.1.1. Серцеві глікозиди.
Серцеві глікозиди (глікозидні, стероїдні кардіотонічні засоби) — це складні безазотні речовини рослинного походження, які мають вибіркову пряму кардіотонічну дію. Стероїдні кардіотонічні речовини виділено також із шкіри амфібій. У клінічній практиці застосовують також напівсинтетичні серцеві глікозиди (метилазид, аце-тилдигоксин та ін.).
У народній медицині рослини, які вміщують серцеві глікозиди, відомі з давніх часів. Наперстянку як лікарську рослину в Росії почали вирощувати з 1790 р. В Україні її культивують у Полтавській Області, Карпатах. Лікувальні властивості наперстянки були описані англійським лікарем і ботаніком В.Уайтерингом у 1785 p., пізніше російським лікарем С. А. Рейхом. У 1865 р. В.І.Пелікан уперше встановив специфічну дію на серце строфанту. Ця рослина була відома в Африці з давніх часів, її використовували як отруту для стріл. Конвалія і горицвіт були відомі ще скіфським племенам, широко використовувались для лікування за часів Київської Русі.
Російський лікар Н. А. Бубнов 1880 p. вивчив властивості трави горицвіту в експериментальній лабораторії клініки С. П. Боткіна. У тій самій клініці у 1881 р. Н. П. Богоявленський досліджував фармакологічні властивості конвалії. Ще раніше Ф. І. Іиоземцев почав використовувати конвалію як серцевий і заспокійливий засіб. Механізм дії та особливості її клінічного застосування вивчали С. В. Анічков, В. В. Закусов, Б. Є. Вотчал.
У 1910 p. M. Д. Стражеско на підставі експериментальних досліджень та клінічних спостережень обґрунтував можливість внутрішньовенних ін'єкцій строфантину. Дослідження фармакодинаміки серцевих глікозидів займались також О. І. Черкес, В. І. Сила, Н. М. Дмитрієва та інші вчені.
Серцеві глікозиди містяться в багатьох рослинах. Головними з них вважають наперстянку пурпурну, шерстисту (Digitalis purpurea,lanata), строфант (Strophanthus kombe, Strophanthus gratus), конвалію (Convallaria majalis), горицвіт весняний (Adonis vernalis).
Класифікація. За походженням серцеві глікозиди поділяють на препарати груп: наперстянки (дигітоксин, дигоксин, целанід, метилазид та ін.); строфанту (строфантин); горицвіту (адонізид, настій трави горицвіту). У свіжих рослинах містяться первинні (генуїнні) глікозиди. Вони нестійкі, швидко гідролізуються з утворенням вторинних глікозидів, які мають фармакологічну активність.
Серцеві глікозиди містяться в різних частинах рослин: у наперстянці — переважно в листі, у строфанту — в насінні, у конвалії — в траві. У медичній практиці застосовують чисті серцеві глікозиди, галенові (порошки, настої, екстракти) та неогаленові (корглікон) препарати.
Стандартизацію серцевих глікозидів (визначення активності) можна проводити хімічним шляхом за кількістю того чи іншого глікозиду в частинах рослин. Проте цей метод є складним і застосовується рідко. Стандартизацію проводять переважно біологічним шляхом на жабах, кішках, голубах. В основу біологічної стандартизації серцевих глікозидів покладено їхню властивість у токсичних дозах у холоднокровних тварин викликати систолічну, а у теплокровних — діастолічну зупинку серця. Активність препарату порівнюють із стандартним кристалічним глікозидом і виражають в одиницях дії (ОД) — одна тисячна одиниця дії відповідає дозі стандартного препарату, що викликає зупинку серця в систолі у більшості стандартних жаб. За котячу (КОД) або голуб'ячу (ГОД) одиницю дії приймають дозу стандартного препарату в розрахунку на 1 кг маси тварини, що викликає зупинку ЇЇ серця протягом 30 — 55 хв від початку введення в діастолі.
Вторинні глікозиди складаються з двох частин: цукристої (глікон) і нецукристої (аглікон або генін).
Глікон є неспецифічним (Д-глюкоза, Д-фруктоза, L-рамноза та ін.) або специфічним (Д-дигітоксоза, Д-цимароза та ін.) цукром. У напівсинтетичному препараті ацетилдигітоксину до цукристої частини приєднана оцтова кислота. Глікон визначає переважно фармакокінетичні властивості серцевих глікозидів: розчинність, проникність крізь мембрану клітини, швидкість транспорту з травного каналу, міцність комплексоутворення з білками плазми крові й тканин, орієнтацію до рецептора, кумулятивні властивості, стійкість до дії кислот і лугів, конформаційні перетворення глікозиду до активної форми. Вважають, що глікон визначає також кардіотонічну активність глікозидів.
Аглікон — це складне ядро циклопен-танпергідрофенантрену, до якого в положенні І приєднане п'ятичленне лактонне кільце (карденолід), або шестичленне ненаси-чене лактонне кільце (буфадієнолід).
Аглікон, зокрема лактонне кільце, визначає механізм дії і головні фармакодина-мічні властивості. Залежнсґвід кількості полярних (кетонових і стиртових) груп молекули аглікону можуть бути полярними (4—5 груп) — строфантин, корглікон; відносно полярними (2 — 3 групи) — дигоксин, целанід, настій трави горицвіту; неполярними — ліпофільними (1 група) — дигітоксин.
Фармакокінетика. Полярні серцеві глікозиди (строфантин, корглікон) погано абсорбуються у травному каналі (їх вводять внутрішньовенно), не метаболізуються, виводяться переважно нирками. При порушенні функції нирок дозу цих глікозидів слід знижувати. Препарати не кумулюють.
У деяких країнах полярні серцеві глікозиди випускають у таблетках, які мають оболонку, розчинну в кишках, іх приймають перорально.
Відносно полярні глікозиди (дигоксин, целанід, настій трави горицвіту) абсорбуються добре, але не повністю, частково біотрансформуються в печінці, екскретують з сечею та фекаліями, певною мірою кумулюють.
Неполярні (ліпофільні) серцеві глікозиди добре абсорбуються в кишках, швидко зв'язуються з білками плазми крові, головним чином з альбумінами, біотрансформуються в печінці. Виділяються з жовчю, виводяться через кишки, меншою мірою — через нирки, значно кумулюють.
Абсорбція серцевих глікозидів у травному каналі є переважно пасивною, залежить від лікарської форми, знижується при підвищенні кислотності шлункового соку, посиленні перистальтики кишок, набряку стінки, порушенні в ній мікроциркуляції. Абсорбцію зменшують адсорбенти, антациди, в'яжучі речовини, холіноміметики, проносні засоби, антибіотики-аміноглікозиди, тетрацикліни, рифампіцини, підвищують — хінідин, фуросемід, спазмолітичні, цитостатичні засоби.
У плазмі крові серцеві глікозиди утворюють комплекси з альбумінами. Із зменшенням полярності серцевих глікозидів їх зв'язок з білками стає міцнішим. Кількість не зв'язаних з білками серцевих глікозидів зростає при гіпопротеїнемії, застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, антикоагулянтів, подовжених сульфаніламідів.
Неполярні серцеві глікозиди утворюють комплекси з білком на 97 %, відносно полярні — на 10 — ЗО %, полярні практично не утворюють комплексів з білками. При гіпоальбумінурії (гіпотрофії), підвищенні залишкового азоту крові зв'язок серцевих глікозидів з білками плазми крові зменшується.
В організмі серцеві глікозиди розподіляються відносно рівномірно, незначно переважає концентрація у тканинах надниркових залоз, підшлункової залози, стінки кишок, печінки, нирок. У серці виявлено 1 % серцевих глікозидів. Захоплення і зв'язування їх здійснюється мікросомною мембранною фракцією кардіоміоцитів. Біотрансформація серцевих глікозидів (за винятком строфантину і корглікону) здійснюється головним чином у печінці гідроксилюванням (дигітоксин), гідролізом, утворенням кон'югатів із глюкуроновою та сірчаною кислотами (дигоксин).
Серцеві глікозиди виводяться з сечею (шляхом фільтрації та секреції) у вигляді неактивних або малоактивних метаболітів (дигітоксин), або в незміненому вигляді (строфантин).
При внутрішньовенному введенні строфантин і корглікон починають діяти через 5—10 і 3 — 5 хв відповідно. Максимальний ефект розвивається через ЗО — 90 хв. За 24 год виводиться 85 — 90 % препарату, знижується концентрація у плазмі крові на 50 % через 8 год, повністю виводиться препарат через 1—3 доби. При пероральному прийманні серцеві глікозиди (строфантин, корглікон) абсорбуються на 2 — 5 %, майже повністю руйнуються у травному каналі. Існують таблетки строфантину і корглікону із спеціальним покриттям, що зменшує їх руйнування, підвищує абсорбцію. Ефект дигоксину і целаніду при внутрішньовенному введенні розвивається через 5 —ЗО хв, а при пероральному — через ЗО хв —2 год. Абсорбція при введенні per os дигоксину становить 50 -80 %, целаніду — 20 — 40 %, ефект цих препаратів досягає максимуму через 1 -5 год. Ці глікозиди оборотно зв'язуються з альбумінами плазми крові на 30 — 35 %. За 24 год виводиться 20 — 30 % препарату, повністю — протягом 2 — 7 днів.
Дигітоксин абсорбується в кишках (90 — 100 %), починає діяти через 2 год, його ефект досягає максимуму через 12 год. Через 24 год виводиться на 7 —10 %, рівень у плазмі крові знижується на 50 % протягом 6 — 8 днів. Повністю виводиться протягом 2 — 3 тижнів.
За фармакокінетичними властивостями виділяють 3 групи серцевих глікозидів:
1) швидкої, відносно нетривалої дії й низької здатності до кумуляції (строфантин, корглікон);
2) середньої швидкості настання і тривалості ефекту, помірної здатності до кумуляції (дигоксин, целанід, адонізид, мети лазид);
3) з повільним розвитком ефекту, тривалою дією та виразною здатністю до кумуляції (дигітоксин, ацетилдигітоксин).
Фармакодинаміка. Серцеві глікозиди впливають переважно на серцево-судинну, сечову і нервову системи. Дія на ! серцево-судинну систему проявляється центральними і системними гемодинаміч-ними, а також метаболічними ефектами. Серцеві глікозиди мають унікальну властивість: завдяки первинному кардіотонічному ефекту підвищувати коефіцієнт корисної дії серцевого м'яза, зменшувати І або ліквідувати явища недостатності міокарда. Недостатність міокарда — це зни- і ження його скоротливої здатності, зміна кровообігу та обміну речовин, зменшення систолічного (ударного) і хвилинного (сер- І цевого викиду) об'єму крові, сповільнення і кровообігу, набряки, порушення процесів (росфорування, дихання в мітохондріях, метаболізму вуглеводів, ліпідів, білків, електролітів тощо.
Основні фармакодинамічні властивості серцевих глікозидів відбиваються на ЕКГ:
1) позитивний інотропний ефект (посилення систоли) — підвищення зубця, звуження комплексу QRS;
2) негативний хронотропний ефект (уповільнення скорочень серця, подовження діастоли), що створює найбільш економний режим роботи серця; на ЕКГ спостерігається подовження інтервалу Р — Р;
3) негативний дромотропний ефект — пряме пригнічення стимульної (провідної) системи серця, зниження швидкості проведення збудження, збільшення рефрактерного періоду передсердно-шлуночкового вузла і збільшення інтервалу P — Q.
Збільшення хвилинного й систолічного (ударного) об'єму крові позитивно відбивається на гемодинаміці в умовах недостатності серця, насамперед спостерігається зменшення венозного застою, гідрофільності тканин.
Серцеві глікозиди зменшують або нормалізують венозний тиск, не змінюють або підвищують артеріальний. Поліпшують кровопостачання серця, зменшують об'єм циркулюючої крові, оскільки зникають явища гіпоксії.
У строфантину та корглікону більш виразний систолічний, у препаратів наперстянки — діастолічний ефект. При введенні препаратів наперстянки у великих дозах може виявитися незначний прямий ефект звуження вінцевих судин. Механізм позитивної інотропної дії пов'язаний з підвищенням вмісту функціонально активного йонізованого кальцію в цитоплазмі кардіоміоцитів і прямим впливом на скоротливі білки: активнішим утворенням тропонін-тропоміозин-кальцієвого комплексу, який полегшує взаємодію актину га міозину, утворення актоміозину, а також підвищення активності АТФ-азиміозину, що забезпечує процес енергією.
Підвищення вмісту йонізованого кальцію під впливом дії серцевих глікозидів відбувається внаслідок таких процесів:
1. Комплексоутворення серцевих глікозидів з фосфоліпідними (фосфатидилхолін, холестерин), білковими (триптофан, тирозин, фенілаланін) та вуглеводними (глюкозамін) компонентами зовнішньої мембрани кардіоміоцитів та ендоплазматичної сітки, що викликає конформаційні зміни біомембран, підвищення їх проникності для кальцію. Утворення хелатних комплексів серцевих глікозидів (аглікону) і глікону з кальцієм полегшує трансмембранне перенесення катіону та вивільнення кальцію з ендоплазматичної сітки міто-хондрій. У процесі комплексоутворення з кальцієм серцеві глікозиди стабілізуються в цис-положенні, відбувається орієнтація лактонового кільця навколо зв’язку С(17) — С(20) та утворення біологічно активного конформеру.
2. Блокада часткової активності К+ - Na+ -АТФ-ази відбувається завдяки наявності в молекулі серцевих глікозидів лактонового кільця, забезпечується комплексоутворенням з магнієм і зв'язуванням сульфгідрильних груп ферменту, що порушує функцію калій-натрієвого насосу, перешкоджаючи поверненню калію всередину кардіоміоцитів, а також виходу з них натрію. Внаслідок цього, а можливо, й завдяки безпосередній участі серцевих гліпозидів стимулюється натрій-кальцієвий обмін.
3. Стимуляція цАМФ-залежних механізмів і вивільнення з лабільних депо катехоламінів, які мають інотропні властивості.
А. У реалізації інотропного ефекту також має значення вплив глікозидів на фізико-хімічні властивості скоротливих і саркоплазматичних білків. Реалізації позитивного інотропного ефекту сприяє трофічний вплив серцевих глікозидів при недостатності серця (нормалізація показників енергетичного, білкового, ліпідного, електролітного обміну) не тільки в серцевому м'язі, а й у посмугованих м'язах, тканинах печінки. Позитивний вплив серцевих глікозидів пов'язаний також з відновленням активності ферментів лізосом, інтенсифікацією вивільнення дигіталісомдібного чинника.
Механізм виникнення ваготропного ефекту (брадикардії) серцевих глікозидів пов'язують з таким:
1) затримкою проведення імпульсів через стимульну (провідну) систему серця, в основі чого лежить гальмування процесів поляризації та деполяризації мембран клітин передсердно-шлуночкового вузла внаслідок пригнічення повернення К+ усередину міокардіоцитів;
2) збудженням рецепторів сонної пазухи та закінчень чутливих нервів серця, що
зумовлює рефлекторне підвищення тонусу блукаючого нерва;
3) підвищенням чутливості рецепторів міокарда до ацетилхоліну (ваготропний ефект) і можливим вивільненням ацетилхоліну з пресинаптичних закінчень.
Біохімічний механізм дії серцевих глікозидів за умов недостатності серця зумовлений їх трофічним впливом: нормалізуються показники енергетичного, вуглеводного, білкового, ліпідного, електролітного обміну. При цьому серцеві глікозиди, зменшуючи потребу міокарда в кисні, підвищують коефіцієнт корисної дії серця, збільшують енергозабезпечення функції міокарда (підвищують вміст окиснених форм нікоти-намідних коферментів, аденілових нуклеотидів, креатинфосфату, нормалізують рівень глюкози, молочної кислоти, ліпопротеїдів низької щільності, холестерину, активність ферментів гліколізу, окисного фосфорування, активність креатинкінази, цитохромоксидази, НАД-гідролази та ін.). Серцеві глікозиди нормалізують вміст РНК, міоплазматичних, міофібрилярних білків, рівень натрію, калію, кальцію, магнію, показники пероксидного окиснення ліпідів у міокарді.
Діуретична дія серцевих глікозидів пов'язана з гідрокінетичним та термодинамічним ефектами, зменшенням реабсорбції Na+, С1~ і гідрофільності тканин, підвищенням швидкості метаболізму альдостерону, стимулюючим впливом на натрійуретичний чинник.
Вплив серцевих глікозидів на функцію ЦНС (особливо конвалії, горицвіту) має заспокійливий ефект. Препарати конвалії й горицвіту часто застосовують разом з бромідами і препаратами валеріани лікарської.
Препарати горицвіту мають подразнювальний вплив на слизову оболонку травного каналу і тому їх призначають після їди. Дигоксин має також протисудомний вплив.
Серцеві глікозиди мають стимулюючий вплив на гладкі м'язи, підвищують перистальтику кишок, тонус жовчного міхура, матки, бронхів, діафрагми.
Показанням до призначення серцевих глікозидів є недостатність серця (гостра, підгостра, хронічна), профілактика недостатності серця, тріпотіння передсердь, миготлива, пароксизмальна передсердна, передсердно-шлуночкова тахікардія.
У хворих на хронічну недостатність серця серцеві глікозиди призначають при систолічній дисфункції. Найбільш виразний клінічний ефект серцевих глікозидів спостерігається у хворих на хронічну недостатність серця з тахісистолічною формою фібриляції передсердь.
Дітям молодшого віку призначають швидкоелімінуючі серцеві глікозиди (строфантин, корглікон, дигоксин), а старшого — дигітоксин.
У випадках гострої недостатності серця слід призначати серцеві глікозиди з коротким латентним періодом (строфантин, корглікон), хронічної і порушень ритму серця — препарати наперстянки, горицвіту. Препарати наперстянки, горицвіту призначають усередину, строфантин, дигоксин, целанід — внутрішньовенно струминно повільно, дигітоксин — ректально. Внутрішньом'язове введення дигоксииу, целаніду, строфантину — болюче, небезпечне розвитком некрозів, не створює стабільної концентрації у крові, проте в деяких випадках за неможливості внутрішньовенного введення ці серцеві глікозиди вводять внутрішньом'язово. Для внутрішньовенного введення глікозиди розводять в ізотонічному розчині натрію хлориду.
Дигоксин у більшості випадків вводять в режимі повільної дигіталізаціг. Лікування починають з низьких доз — 0,125 — 0,325 мг/добу (перші 2 доби 0,5 мг). У хворих з недостатністю нирок дозу дигоксину зменшують на ЗО — 50 %. У осіб похилого віку підтримувальна добова доза дигоксину 0,0625 — 0,125 мг.
Іноді спостерігається рефрактерність до серцевих глікозидів, що зумовлено генетичними чинниками. Зниження ефективності серцевих глікозидів може бути також у випадках перикардиту, недостатності серцевих клапанів (порушення внутрішньосерцевої гемодинаміки), дифузного міокардиту, первинного порушення метаболізму міокарда при гіповітамінозах, дегенеративних змінах у міокарді (амілоїдоз, геміхроматоз), у випадках гострого міокардиту і перикардиту, при системному червоному вовчаку, гіпертиреозі, гіпертермії.
Абсолютним протипоказанням для застосування серцевих глікозидів вважають їх передозування, відносним— брадикадію, передсердно-шлуночкову блокаду, гемодинамічно виражений аортальний стеноз, нестабільну стенокардію, гострий інфаркт міокарда без ознак застійної декомпенсації, синдроми Морганы-Адамса — Стокса та Вольфа — Паркінсона — Уайта, гіпокаліємію, хронічну недостатність нирок, мікседему, гострий інфекційний міокардит, тиротоксикоз.
Пильності потребує введення серцевих глікозидів з препаратами кальцію та засобами, що підвищують рівень йонізованого кальцію, а також у випадках гіпокаліємії.
Тривале застосування, повільне виведення серцевих глікозидів з організму, здатність до кумуляції (особливо препаратів наперстянки), підвищена чутливість до серцевих глікозидів можуть призводити до ускладнень та інтоксикації.
До головних чинників, які визначають підвищену чутливість організму до серцевих глікозидів, відносять: недостатнє зв'язування серцевих глікозидів з білками крові, підвищення проникності мембранних структур міокарда до них, низький рівень інактивації, зниження інтенсивності елімінації, генетичні чинники.
У токсичних дозах серцеві глікозиди можуть порушувати процеси метаболізму, викликати затримку кальцію в цитоплазмі внаслідок порушення механізмів виведення його з клітин та депонування ендоплазматичною сіткою. При цьому знижується вміст АТФ, креатинофосфату, глікогену, білків міокарда, калію, магнію, метаболізм зміщується в анаеробний бік. Порушується розслаблення міокарда в діастолі, зменшується систолічний об'єм крові, збільшується перед- і після навантаження на серце.
Інтоксикації глікозидами сприяє також загальний дефіцит калію як наслідок підвищеного діурезу або призначення кортикотропіну, інших глюкокортикоїдів, глюкози з інсуліном, резерпіну, еуфіліну, катехоламінів, а також недостатності нирок, печінки, емболії судин легень, гіперкальціємії. Регіональне зменшення рівня калію в міокарді у хворих на ревмокардит, інфаркт міокарда; при легеневому серці також зменшується толерантність до глікозидів.
Побічна дія:
1. Кардіальні симптоми: значна брадикадія, аритмія (екстрасистолія) повна, неповна передсердно-шлуночкова блокада, при гострому отруєнні — іноді підвищення артеріального тиску.
2. Диспептичні явища: нудота, блювання, діарея, відчуття переповненого шлунка, втрата апетиту.
3. Ураження органа зору (внаслідок ретробульбарного невриту): погіршення гостроти зору, порушення колірного сприймання. Хворі бачать навколишні предмети в жовто-зеленому або блакитно-сірому кольорах, у зменшеному чи збільшеному вигляді. Неврит зникає без залишкових явищ після відміни препарату або при зменшенні його дози.
4. Нервово-психічні симптоми (серед осіб похилого віку): слабкість, тривожність, головний біль, збудження (галюцинації), запаморочення, інсомнія (безсоння), млявість, адинамія.
5. Порушення функції нирок: зменшення діурезу, підвищення маси тіла хворих, зниження клубочкової фільтрації.
6. Алергічні реакції (рідко), гінекомастія (естрогеноподібна дія), міастенія.
7. При внутрішньом'язовому і підшкірному введенні — значна подразнювальна Дія.
Невідкладна допомога у випадках інтоксикації серцевими глікозидами: припинити введення, призначити засоби, що зменшують токсичність, термінової вивести з організму — (промити шлунок), призначити атропіну сульфат, ввести вугілля активоване, при інтоксикації дигоксином — інші сорбенти, дигітоксин, хоч лестирамін. Виведенню серцевих глікози-1 дів сприяють сольові проносні засоби гемодіаліз (при гіперкаліємії). Призначають препарати калію (калію хлорид, калію оротат, панангін, аспаркам, поляризуючі суміші).
Патогенетично виправданим є застосування донаторів сульфгідрильних груп та сульфатвмісних похідних амінокислот, таких як унітіол, таурин, цистеїн, метіонін, ацетилцистеїн. Найефективнішим засобом є унітіол (по Імл 5 % р-ну на 10 кг маси тіла хворого 2 — 3 рази внутрішньом'язово в перші 2 дні лікування, а потім 1 раз на добу). Механізм антидот-ної дії унітіолу та інших тіолових сполук пов'язаний з їх властивістю знижувати токсичний вплив глікозидів на функціональну активність сполук, що містять SH-групи, білків (ферментів), у тому числі АТФ-ази, і нормалізувати показники енергетичного обміну міокарда. Позитивними сторонами фармакодинаміки унітіолу є незначна токсичність, його добре переносять хворі, він не впливає на кардіотонічні властивості серцевих глікозидів.
Застосовують також препарати натрію (натрію цитрат, натрію етилендіамін тетрацетат); вітамінні препарати (нікотинамід, рибофлавін, рибофлавін-монону-клеотид, тіаміну хлорид, токоферолу ацетат, піридоксину гідрохлорид); засоби, що підвищують обмін речовин (рибоксин, фосфаден, цитохром С, кислота глутамі-нова, бурштинова, метилурацил); проти-аритмічні засоби (лідокаїн, дифенін, анаприлін, аміодарон, верапаміл, у разі брадикардії — атропіну сульфат). У випадках передсердно-шлункової блокади можна призначати камфору, оксигенотерапію, переливання крові, дефібриляцію, анти-дигоксинову сироватку, специфічні антитіла до дигоксину — fab-фрагменти (дигітод, дигібід), імуноглобуліни. Антитіла зв'язуються та інактивують дигоксин.
Книга: Конспект лекцій Фармакологія
ЗМІСТ
На попередню
|
|
